Znalazłam ciekawy artykuł. Myślę, że wielu osobom może się przydać. Wiadomości, które zostały zamieszczone w różnych miejscach na tym forum, w tym artykule zebrane są w jednym miejscu.
Problematyka interpretacji wyników badań hormonalnych wykonywanych w diagnostyce niepłodności
autorzy: Anita Olejek, Ilona Królak, Piotr Bodzek, Przemysław Binkiewicz,
Zaburzenia endokrynologiczne są jedną z najczęstszych przyczyn niepłodności kobiecej. Z tego względu wykonanie odpowiednio dobranych badań hormonalnych pomaga precyzyjnie ustalić właściwe rozpoznanie. Opracowanie ma na celu ułatwienie interpretacji badań stosowanych w diagnostyce niepłodności. Choć wyniki badań laboratoryjnych stanowią tylko część informacji, na podstawie których podejmuje się decyzje co do sposobu leczenia, to ich właściwa interpretacja może mieć kluczowe znaczenie w podejmowaniu właściwych decyzji terapeutycznych.
Gonadotropiny
FSH - folitropina (folikulostymulina) - stymuluje dojrzewanie pęcherzyków w jajniku. LH - lutropina (hormon luteinizujący) - stymuluje wytwarzanie androgenów w jajniku (androstendionu i testosteronu), nagły wzrost jego stężenia w środku cyklu zapoczątkowuje ostatnie stadium dojrzewania komórki jajowej i wywołuje pękniecie pęcherzyka, a potem stymuluje ciałko żółte do produkcji progesteronu [1, 2]. Badanie FSH (wraz z badaniem estradiolu) wykonuje się najczęściej w celu określenia tzw. rezerwy jajnikowej. Każda kobieta rodzi się z ustaloną pulą pęcherzyków pierwotnych, zdolnych do wyprodukowania komórki jajowej. W każdym cyklu część pęcherzyków jest zużywana. Rezerwa jajnikowa koresponduje z ilością pozostałych w jajniku pęcherzyków pierwotnych i jest jednym z dwóch czynników określających potencjał rozrodczy (drugim, niezależnym od FSH jest wiek kobiety). FSH bada się także przy podejrzeniu o niewydolność przysadki (po urazach, intensywnych ćwiczeniach czy nadmiernym odchudzaniu) i przy diagnozowaniu braku miesiączki. Oznaczenie LH wykonuje się jednocześnie z FSH lub później w celu wykrycia przedowulacyjnego piku LH [3, 4]. Normy laboratoryjne gonadotropin przedstawiono w tabeli 1.
- Wartość FSH poniżej 3 mIU/ml sygnalizuje niewydolność przysadki.
- Wartość FSH 9-12 mIU/ml oznacza obniżoną rezerwę jajnikową.
- Wartość FSH 12-18 mIU/ml oznacza wyczerpującą się rezerwę jajnikową, stymulacja przy takim FSH jest trudna.
Przy FSH >18 mIU/ml stymulacja owulacji jest bardzo trudna, a często niemożliwa, prawdopodobieństwo ciąży jest bardzo małe. Istotny jest stosunek stężeń obu gonadotropin. W przypadku prawidłowego cyklu stosunek LH:FSH jest bliski 1, w niewydolności przysadki ulega zmniejszeniu poniżej 0,6, a w PCOS wzrasta powyżej 1,5. Wynik może zależeć od metody badania [5, 6].
Wraz ze wzrostem poziomu FSH maleje prawdopodobieństwo zajścia w ciążę, nawet jeśli uda się wywołać owulację, tzn. odsetek uzyskanych ciąż na jeden owulacyjny cykl jest znacznie niższy od średniej. Kobiety z wyczerpaną rezerwą jajnikową rzadko zachodzą w ciążę, a jeśli już, to najczęściej ma to miejsce podczas stosowania preparatów hormonalnej terapii zastępczej. Podejrzewa się, że estrogeny uwrażliwiają receptory FSH w jajnikach. Choć ten mechanizm nie jest jeszcze do końca poznany, to podejmuje się próby zastosowania estrogenów w protokołach stymulacji owulacji u kobiet z wysokim FSH. Do badania rezerwy jajnikowej służy też test z cytrynianem klomifenu. Bada się w nim podstawowe stężenie FSH i estradiolu w 3. dc, potem podaje 100 mg cytrynianu klomifenu w 5.-9. dc i powtarza badanie FSH w 10. dc. Oba wyniki FSH powinny mieścić się w normie. Leki antykoncepcyjne obniżają poziom FSH, ale nie ma to wpływu na płodność. Zaburzenia produkcji gonadotropin związane z dietą lub ćwiczeniami mają tendencję do samoistnego powrotu do normy w ciągu roku od uzyskania właściwej wagi lub złagodzenia intensywności ćwiczeń. W rzadkich przypadkach prowadzą one jednak do trwałych zaburzeń rozrodczości. Jeżeli podwyższonemu stosunkowi LH: FSH towarzyszą podane niżej objawy, to istnieje duże prawdopodobieństwo występowania u takiej pacjentki zespołu policystycznych jajników [8, 7]:
- rzadkie miesiączki, nieregularne miesiączki lub brak owulacji,
- nadmiar androgenów (głównie testosteronu),
- charakterystyczny obraz jajników w USG.
Jednak bez innych objawów PCOS sam podwyższony stosunek LH:FSH nie ma znaczenia klinicznego.
Prolaktyna
Podwyższone stężenie tego hormonu przysadkowego obniża poziom gonadotropin (zwłaszcza LH), zaburza mechanizm owulacji i prowadzi do niewydolności fazy lutealnej. Jej poziom jest względnie stały w cyklu miesiączkowym, lecz ulega zmianom w dobowym i jest wyższy nocą w porze snu. Stężenie prolaktyny podnosi się podczas stresu, w czasie urazu, po posiłku oraz w ciąży [1, 8]. W celu uzyskania jak najbardziej rzetelnych wyników prolaktynę należy oznaczać na czczo lub przynajmniej 3 godz. po posiłku i po kilkuminutowym odpoczynku. Interpretację wyników laboratoryjnych wydzielania prolaktyny przedstawiono w tab. 2.
1. Hiperprolaktynemia jest czasem związana z niedoczynnością tarczycy. Przed leczeniem warto tę przyczynę wykluczyć.
2. Leczenie łagodnej hiperprolaktynemii daje dobre wyniki przy leczeniu zaburzeń fazy lutealnej lub jeśli towarzyszy jej PCOS.
3. Nadmiar prolaktyny może utrudniać pęknięcie pęcherzyka.
4. W cyklach bezowulacyjnych można rozważyć dołączenie do leków indukujących owulację leków obniżających stężenie prolaktyny, nawet u osób z prawidłowymi wynikami. W wybranych przypadkach takie postępowanie poprawia skuteczność terapii (tzn. ułatwia zajście w ciążę).
5. Estrogeny oraz środki antykoncepcyjne podnoszą poziom prolaktyny.
6. Badanie prolaktyny ma ograniczenia. Istnieją bowiem 3 rodzaje cząsteczek prolaktyny, różniące się ciężarem. Jedynie ta najlżejsza (ale za to stanowiąca ok. 80 proc. ogółu) jest czynna biologicznie. Z tego powodu zaburzenie proporcji pomiędzy różnymi rodzajami prolaktyny może dać fałszywie zaniżony lub zawyżony wynik.
Hiperprolaktynemia może mieć charakter czynnościowy lub organiczny (gruczolak). Teoretycznie do odróżnienia tych przypadków może służyć test z metoklopramidem. W teście tym bada się poziom prolaktyny, potem podaje się doustnie 100 mg metoklopramidu i ponownie ocenia stężenie prolaktyny. W warunkach prawidłowych po 60 min obserwuje się mniej niż 5-krotne zwiększenie stężenia prolaktyny. Znaczenie tego testu w praktyce jest jednak niewielkie. W przypadku podejrzenia o obecność gruczolaka badaniem rozstrzygającym jest tomografia komputerowa lub tomografia rezonansu magnetycznego [7-9].
Hormony tarczycy
TSH - tyreotropina, produkowana przez przedni płat przysadki mózgowej, stymuluje produkcję hormonów tarczycy T3 i T4.
T4 - tyroksyna, główny hormon tarczycy.
T3 - trójjodotyronina, produkowana w niewielkiej ilości przez tarczycę, większość pochodzi z przekształcenia z T4.
Przeważająca ilość hormonów tarczycy jest związana z białkami, tylko niewielki procent jest w stanie wolnym fT3, fT4, który odpowiada za działanie biologiczne. Dlatego też oznaczenie fT3 i fT4 jest bardziej miarodajne niż T4 i T3. Badanie można wykonać w dowolnym dniu cyklu. Do oceny stanu tarczycy zazwyczaj wystarcza badanie TSH i fT4. Wyjątkowo przy kontroli wyników leczenia niedoczynności tarczycy można się posługiwać samym oznaczeniem TSH [1, 10]. Normy stężeń hormonów tarczycy przedstawiono w tab. 3.
Funkcja tarczycy jest regulowana przez ujemne sprzężenie zwrotne z TSH. Oznacza to, że wysokie TSH pobudza tarczycę do produkcji T4 i T3, a niskie hamuje wytwarzanie tych hormonów i na odwrót, tzn. nadmiar hormonów tarczycy blokuje wydzielanie TSH, a niedobór powoduje wzrost jego stężenia. Jeśli tarczyca jest osłabiona, to żeby wyprodukować dostateczną ilość hormonów musi być silniej stymulowana. W takiej sytuacji wzrasta TSH. Mamy wtedy do czynienia z subkliniczną niedoczynnością tarczycy. Jeśli mimo intensywnej stymulacji tarczyca wytwarza zbyt niskie stężenia hormonów, to taki stan nazywa się niedoczynnością tarczycy. Jeśli tarczyca jest nadaktywna - TSH maleje. Mówi się wtedy o nadczynności tarczycy. Jeśli to nie tarczyca a przysadka (lub podwzgórze) funkcjonuje nieprawidłowo, to niskiemu poziomowi hormonów tarczycy towarzyszy (odwrotnie niż w niedoczynności tarczycy) niskie TSH. Wyjątkiem od wspomnianych reguł jest okres wczesnej ciąży, kiedy TSH może być przejściowo bardzo niskie i jest to całkowicie prawidłowe [10, 11]. Uproszczone interpretacje przedstawia tab. 4.
Niedobór hormonów tarczycy w istotnym stopniu zmniejsza płodność. W łagodnej niedoczynności tarczycy ciąża jest możliwa, ale wiąże się z ryzykiem poronienia i porodu przedwczesnego. Ponadto niedobór hormonów tarczycy matki może mieć niekorzystny wpływ na funkcję rozwijającej się tarczycy dziecka i co najważniejsze na rozwój jego centralnego układu nerwowego. Niedoczynność tarczycy (wysokie TSH) sprzyja pośrednio nadprodukcji prolaktyny, co dodatkowo niekorzystnie wpływa na płodność [11, 7].
Nadczynność tarczycy nie upośledza w sposób istotny płodności, ale jeśli jest bardzo nasilona, to wywołuje problemy. Nadmiar hormonów tarczycy może blokować receptory estrogenowe sprawiając, że estrogeny działają w organizmie mniej efektywnie (np. na endometrium). Nadczynność może prowadzić też do komplikacji w ciąży (nadciśnienie, stan przedrzucawkowy, zmiany w układzie sercowo naczyniowym).
1. Najczęstszą przyczyną zaburzeń funkcji tarczycy u młodych kobiet są choroby o podłożu autoimmunologicznym. Sposobem wykluczenia albo potwierdzenia tej przyczyny są badania na obecność przeciwciał antymikrosomalnych, inaczej antyperoksydazowych (a-TPO) oraz antytyreoglobulinowych (a-TG).
2. W ciąży i w czasie stymulacji owulacji (głównie gonadotropinami) wzrasta zapotrzebowanie na hormony tarczycy, dlatego że pod wpływem wysokich stężeń estrogenów zmniejsza się ich biologiczna dostępność, tzn. potrzeba więcej T4 i T3 do utrzymania dostatecznego poziomu fT4 i fT3. W związku z tym często trzeba zmodyfikować dawkę leku u osób z niedoczynnością tarczycy, a subkliniczną niedoczynność należy uważnie obserwować.
3. W okresie ciąży czynność tarczycy jest pobudzana przez obecność gonadotropiny kosmówkowej (HCG). Jest to mechanizm, który utrzymuje produkcję hormonów na poziomie pokrywającym zwiększone zapotrzebowanie. Prowadzi to do przejściowego obniżenia poziomu TSH we wczesnej ciąży. Ale ten sam mechanizm nasila, zwłaszcza we wczesnej ciąży, nadczynność tarczycy.
Androgeny, SHGB i 17-OH progesteron
Testosteron - androgen o nasilniejszym działaniu biologicznym. Powstaje głównie z androstendionu (ok. 60 proc.). Reszta jest produkowana bezpośrednio przez jajniki i nadnercza (po 20 proc.). Do słabszych androgenów należą androstendion produkowany po połowie przez jajniki i nadnercza, dehydroepiandrosteron (DHEA) oraz jego siarczan (DHEAS) produkowane prawie wyłącznie przez nadnercza. Tylko niewielki procent testosteronu występuje w postaci wolnej - odpowiedzialnej za jego działanie biologiczne, reszta jest związana z albuminami i globuliną wiążącą hormony płciowe (SHGB). Obniżony poziom SHGB wiąże się zatem z nadmiarem czynnego biologicznie testosteronu i często występuje w PCOS. Poziom androgenów jest względnie stały w cyklu za wyjątkiem okresu okołoowulacyjnego, kiedy ich stężenia wzrastają.
Badanie testosteronu jest badaniem podstawowym. Dalsze oznaczanie poziomu androgenów jest wskazane w przypadku hirsutyzmu, podejrzenia o PCOS lub poszukiwania przyczyn nadmiaru testosteronu w organizmie. Podwyższony poziom DHEA lub DHEAS wskazuje na nadnerczowe, a samego testosteronu (zwłaszcza w połączeniu z wysokim stosunkiem LH:FSH) na jajnikowe źródło nadmiaru testosteronu. Dodatkowo można zbadać również stężenie 17-OH progesteronu w pierwszej fazie cyklu. 17-OH progesteron w pierwszej fazie cyklu jest produkowany wyłącznie przez nadnercza (a w drugiej fazie również przez ciałko żółte). Pod wpływem enzymów 17-OH progesteron przekształca się do glikosteroidów i wysokie jego stężenie może sygnalizować brak jednego z takich enzymów. Jest to objawem późno ujawniającego się zespołu nadnerczowo-płciowego. Podwyższony androstendion występuje zarówno w PCOS, jak i w dysfunkcji nadnerczy z tym, że w drugim przypadku jego stężenie jest przeważnie znacznie bardziej podwyższone niż w pierwszym [1, 3, 4]. Normy laboratoryjne przedstawiono w tab. 5.
1. Umiarkowanie podwyższony poziom testosteronu może występować u kobiet otyłych. Redukcja wagi w takim przypadku prowadzi do normalizacji jego poziomu.
2. Wysokie stężenia prolaktyny podwyższają stężenia androgenów nadnerczowych.
3. Poziom estradiolu koreluje z poziomem SHGB. Przewlekły brak owulacji (niski estradiol) może zatem prowadzić do spadku stężenia SHGB i wzrostu czynnej biologicznie frakcji testosteronu.
W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się związkowi pomiędzy zespołem policystycznych jajników (PCOS) a insulinoopornością. Insulinooporność to stan, w którym zmniejszona jest wrażliwość tkanek na insulinę. Prowadzi to do zwiększonego wydzielania insuliny, a potem do zaburzonej tolerancji glukozy. Nadmierna ilość insuliny sprzyja nadprodukcji testosteronu i obniża SHGB powodując, że w organizmie działa więcej niekorzystnych hormonów [6]. Jednym z badań, które można w tym przypadku wykonać jest test obciążenia glukozą. Badanie poziomu cukru wykonuje się na czczo, potem podaje 75 g glukozy i powtarza badanie po 1 i 2 godz. Normy przedstawiono w tab. 6.
Leczenie polega na zastosowaniu preparatów zwiększających wrażliwość na insulinę. W Polsce dostępne są preparaty zawierające pochodne metforminy. Im dłuższe jest leczenie, tym lepsze przynosi efekty. W wielu przypadkach powraca regularne miesiączkowanie i owulacja. Ale często wyniki, jeśli chodzi o uzyskanie ciąży, są porównywalne do uzyskanych za pomocą stymulacji owulacji. Leczenie daje korzystne efekty u osób z PCOS, u których są problemy z uzyskaniem owulacji za pomocą cytrynianu klomifenu, zwłaszcza te, u których dodatkowo występuje nadwaga (BMI>25). Zostały na ten temat przeprowadzone rzetelne próby kliniczne potwierdzające, że takie postępowanie podwyższa nie tylko odsetek owulacji, ale także procent osiągniętych ciąż.
Estradiol i progesteron
Oznaczanie poziomów estradiolu i progesteronu dostarcza istotnych informacji o przebiegu procesu owulacji. E2 - estradiol - produkowany przez dojrzewające pęcherzyki Graafa. Jego poziom zmienia się istotnie w ciągu cyklu. Badanie stężenia estradiolu wykonuje się w 3 dc (razem z FSH) w celu oszacowania rezerwy jajnikowej, w późnej fazie pęcherzykowej (na kilka dni przed spodziewaną owulacją), w celu oceny dynamiki dojrzewania pęcherzyków oraz po owulacji w celu oceny czynności ciałka żółtego. W monitorowaniu owulacji (szczególnie w cyklach stymulowanych gonadotropinami) powtarzanie badania estradiolu w połączeniu z USG umożliwia ocenę rozwoju pęcherzyków, a także określenie optymalnego momentu do podania leków zawierających gonadotropinę kosmówkową (hcg) w celu wywołania pęknięcia pęcherzyka (pęcherzyków) [2, 5, 12]. Normy stężeń estradiolu w zależności od fazy cyklu przedstawiono w tab. 7.
1. W przypadku, gdy pęcherzyk nie produkuje dostatecznej ilości E2 można opóźnić podanie gonadotropin.
2. Bezpośrednio przed owulacją poziom estradiolu spada.
3. W cyklach stymulowanych gonadotropinami (najczęściej do zabiegów IVF) stężenie E2>2 000 pg/ml sygnalizuje zagrożenie zespołem hiperstymulacji jajników.
4. Estradiol jest wytwarzany przez wszystkie pęcherzyki jajnikowe (również te mniejsze) i o ile samo jego stężenie daje pewną informację o cyklu, to bez badania USG nie można na jego podstawie ustalić czy owulacja nastąpiła lub nastąpi.
Progesteron jest produkowany przez powstałe z pęcherzyka jajnikowego ciałko żółte, przez łożysko w ciąży oraz w śladowych ilościach przez nadnercza. Odpowiada za właściwe przygotowanie śluzówki na przyjęcie zarodka, utrzymuje ciążę, a spadek jego stężenia przy odpowiednio przygotowanym endometrium wywołuje miesiączkę. Stężenie progesteronu w pierwszej fazie cyklu jest bardzo niskie. Nieznaczny wzrost obserwuje się na ok. 1,5 doby przed owulacją. Potem ilość progesteronu produkowanego przez powstające ciałko żółte wzrasta osiągając szczyt w 7., 8. dniu po owulacji. Jeśli nie doszło do ciąży, ciałko żółte zanika, w innym przypadku jego czynność zostaje podtrzymana przez rosnące stężenia gonadotropiny kosmówkowej. Wraz z wiekiem ciąży następuje stopniowe przejęcie produkcji progesteronu przez łożysko. Między 8. a 10. tyg. ciąży ciałko żółte zanika, a łożysko staje się jedynym źródłem progesteronu w organizmie. Badanie progesteronu wykonuje się w celu oceny funkcji ciałka żółtego i (czasami) monitorowania wczesnej ciąży [4, 5].
